研究背景

与肾功能正常的患者相比，慢性肾病（CKD）患者发展为终末期肾病和发生心血管事件的风险增加。多项随机对照试验表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂可减缓糖尿病和非糖尿病CKD患者蛋白尿的进展，降低低密度脂蛋白胆固醇，降低动脉粥样硬化血管事件发生的风险。然而，尽管进行了这样的治疗，CKD患者仍然存在进展为终末期肾病和发生心血管事件的显著风险。特别的是，患有CKD的患者发生结构性心脏病（如心力衰竭和心律失常）相关事件的风险增加，许多患者在达到终末期肾病之前就死于心血管疾病。

研究显示，与血管紧张素转换酶抑制剂依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低HFrEF患者的心血管死亡风险。包括PARADIGM-HF在内的的几项试验表明，与单独使用RAS抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦减缓了肾功能的下降进程，但是略微增加了白蛋白尿。动物研究表明，联合使用中性内肽酶抑制剂（NEPI）和RAS抑制可以减少蛋白尿和肾损伤的组织学证据。本研究旨在比较沙库巴曲缬沙坦与厄贝沙坦对CKD患者肾功能和其他临床结局的影响。

研究设计

本研究共纳入患者，随机分配至沙库巴曲缬沙坦治疗组和厄贝沙坦治疗组。主要结果是在12个月时测量GFR。纳入标准为：患有CKD并≥18岁，（1）肾小球滤过率估算值（eGFR）≥45且60mL/min/1.73m2，尿白蛋白与肌酐比值（uACR）20mg/mmol（mg/g），或（2）eGFR≥20且45mL/min/1.73m2（无论uACR如何）。

符合条件的患者参加筛选访视，检查病史和是否符合入排选标准，获得书面知情同意书，并采集血液和尿液样本进行实验室分析。停止使用任何现有的RAS抑制剂，参与者进入4至7周的单盲预随机化导入期，在此期间他们每天服用安慰剂沙库巴曲缬沙坦片剂和安慰剂厄贝沙坦胶囊。试验阶段的目的是：（1）在引入NEPI之前洗脱掉任何血管紧张素转换酶抑制剂（以降低血管性水肿的风险），（2）比较研究治疗对于eGFR的急性效应，（3）识别和排除那些依从性不佳的患者。

随机分组后，最初指导受试者每天服用1片沙库巴曲缬沙坦mg和1粒厄贝沙坦mg进行研究;该剂量在2周后增加至沙库巴曲缬沙坦mg每日两次或厄贝沙坦mg每日一次，除非钾或肾功能改变排除剂量增加。研究随访在随机化后1,3,6,9和12个月。研究设计如图1所示。

图1.UKHARP-III研究设计

研究结果

（1）在12个月时，沙库巴曲缬沙坦组的平均（SE）肾小球滤过率测量值（mGFR）为29.8（0.5）mL/min/1.73m2，而在厄贝沙坦组中，平均（SE）mGFR为29.9（0.5）mL/min/1.73m2。两组无统计学差异（P=0.86）结果如表1所示。eGFR为估计的肾小球滤过率，mGFR为测定的肾小球滤过率。

表1.12个月时沙库巴曲缬沙坦组与厄贝沙坦组mGFR差异

（2）与厄贝沙坦相比，在任何时间点，沙库巴曲缬沙坦与对eGFR的变化无显著影响（如图2所示）。但在一项HFpEF的试验中，与缬沙坦相比，使用沙库巴曲缬沙坦的患者肾功能下降得更慢。在大型PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲缬沙坦相对于依那普利eGFR的下降幅度略微缓慢。在本研究中，沙库巴曲缬沙坦对肾功能相对于厄贝沙坦没有额外影响，可能是由于心衰人群和具有蛋白尿的CKD人群疾病进程的相关因素不同所导致的。

图2.沙库巴曲缬沙坦组与厄贝沙坦组eGFR差异

（3）沙库巴曲缬沙坦组平均uACR降低9%，并且伴有血压降低。总体而言，平均收缩压降低5.4mmHg，平均舒张压降低2.1mmHg。如表2所示。在患有心力衰竭或高血压的人群中有多项研究已经显示出，沙库巴曲缬沙坦相比RAS抑制剂具有额外的降压作用。目前尚不确定降低血压是否会降低肾脏疾病的进展速度，但有强有力的证据表明它可降低心血管事件的风险。

表2.沙库巴曲缬沙坦组与厄贝沙坦组uACR和血压的比较

（4）与厄贝沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低心脏生物标志物水平。在本研究中沙库巴曲缬沙坦组比厄贝沙坦组NT-proBNP降低18％，肌钙蛋白I降低16%，如表3所示。最近的一项动物研究也证明了沙库巴曲缬沙坦可减弱CKD动物模型中的心肌肥厚和纤维化进程。根据这些发现可以提出假设：沙库巴曲缬沙坦可能对进展的CKD患者具有心血管益处，并为临床结果试验提供了理论依据。

表3.沙库巴曲缬沙坦组与厄贝沙坦组心脏生物标志物比较

结论

本研究在CKD患者中随访超过12个月，结果显示沙库巴曲缬沙坦耐受性良好，与厄贝沙坦相比，对肾功能和白蛋白尿的作用相似，但沙库巴曲缬沙坦具有额外的血压和心脏生物标志物降低作用。

参考文献

EffectsofSacubitril/ValsartanVersusIrbesartaninPatientsWithChronicKidneyDisease.Circulation.Oct9;(15):5-.

MCC批号EN有效期-3-1，过期资料，视同作废